淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）被视为一种关键的免疫检查点分子，首次在1990年被克隆，具有约20%的CD4基因同源性，编码一个含498个氨基酸的跨膜蛋白。该蛋白包含四个免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域（D1-D4），其独特的胞质尾含有“KIEELE”基序和谷氨酸-脯氨酸（EP）重复序列，这些结构对于其免疫调节功能至关重要。

LAG3在活化状态下主要表达于T细胞（CD4⁺、CD8⁺）、调节性T细胞（Tregs）、自然杀伤细胞（NK细胞）、B细胞以及浆细胞样树突状细胞（pDCs）等免疫细胞的表面。在肿瘤微环境中，LAG3通常与PD1等其他抑制性受体共表达于耗竭的T细胞上，进而通过抑制T细胞增殖、细胞因子分泌及细胞毒性功能来促进肿瘤免疫逃逸。

LAG3与T细胞受体（TCR-CD3复合物）持续关联，且在T细胞活化后迁移至免疫突触（IS）。其胞质尾的EP重复序列通过降低免疫突触局部pH，破坏CD4/CD8共受体与酪氨酸激酶Lck之间的结合，最终抑制TCR下游信号（如ZAP70、ERK、AKT磷酸化），限制T细胞活化。这一过程并不依赖于经典配体MHCⅡ类分子，是LAG3独立抑制T细胞功能的核心机制。

LAG3的主要配体包括MHCⅡ类分子、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）和肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）。D1结构域的Loop2区域是其配体结合的关键界面，与MHCⅡ类分子及FGL1的结合均依赖于该区域。

值得注意的是，LAG3与PD1在T细胞耗竭中存在协同效应。在慢性感染和肿瘤模型中，单独阻断LAG3或PD1的治疗效果有限，而联合阻断则能够显著逆转T细胞耗竭，增加细胞因子分泌和增殖能力。这一协同作用可能与LAG3和PD1通过不同机制抑制TCR信号有关。

在多种肿瘤中，LAG3的表达与患者预后密切相关。例如，在某些眼部黑色素瘤（UM）患者中，LAG3的表达与肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞中的检测结果显示，LAG3阳性与较低的无病生存率显著相关。而在胃癌、乳腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）等晚期肿瘤中，LAG3表达的高低与患者对免疫治疗的反应度也显著相关。

在针对LAG3的药物研发方面，诸如BMS-986016（relatlimab）等阻断剂在临床试验中显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。此外，其他抗LAG3单克隆抗体也在进行临床试验，并显示出良好的安全性和潜在的抗肿瘤效果。这些进展使得LAG3成为抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。

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